Тестостерон у женщин в менопаузе — разбор семичасового воркшопа FDA

В декабре 2025 года FDA собрала экспертную панель по тестостерону у мужчин и открыла приём публичных комментариев. Больше 82% пришедших писем оказались про женщин. Через девять месяцев агентство провело отдельный публичный воркшоп — «Testosterone Use in Menopausal Women». Больше семи часов эндокринологи, гинекологи, урологи, клинические фармакологи и сотрудники регулятора разбирали, что о женском тестостероне известно, а где данных нет. Мы посмотрели запись целиком и собрали главное с цифрами.

Почему FDA вернулась к этой теме

Тестостерон выделили в 1935 году, и первый мужской препарат FDA одобрила меньше чем через десять лет. Для мужчин в США сейчас больше двенадцати брендов и шесть путей введения. Для женщин — ни одного.

В 2004 году консультативный комитет FDA обсуждал пластырь Intrinsa компании Procter & Gamble. В США его так и не одобрили — в том числе из-за нехватки долгосрочных данных по безопасности. В Европе пластырь зарегистрировали только для хирургической менопаузы, широкого применения он не получил и позже был отозван.

Спрос при этом растёт: по словам Пелин Батур, за последние пять лет назначения тестостерона женщинам в США выросли почти втрое — все вне инструкции, на мужских или аптечных препаратах. Помощник министра здравоохранения США адмирал Брайан Кристин открыл день обращением к агентству: действовать смело, опираясь на науку высшего стандарта.

Женщина, которая почти пять лет ходила по врачам с приливами, болью в суставах, туманом в голове, бессонницей и исчезнувшим влечением, рассказала со сцены, что за все эти приёмы ни разу не услышала слов «гормоны» или «менопауза»:

Я пошла к неврологу и сказала: очевидно, у меня деменция или болезнь Альцгеймера. Сделали МРТ. Прихожу за результатом, а он говорит: «У вас прекрасный мозг для женщины вашего возраста». Я вышла оттуда в слезах.

Сьюзан Лейк, 61 год, выступление на воркшопе FDA

Уровень тестостерона в менопаузу почти не меняется

С этого начался научный блок, и для многих в зале это было неожиданностью. Маргарет Вирман показала: тестостерон у женщин снижается постепенно, начиная примерно с 18 лет, и к 60–70 годам теряет около половины. После 70 он даже слегка растёт. Менопауза на этой кривой ничем не выделяется. Эстрадиол в менопаузу падает примерно в десять раз.

Новые австралийские данные группы Сьюзан Дэвис (более 5000 женщин, масс-спектрометрия) это подтверждают: у женщин 70–94 лет медиана тестостерона — 38 против 35 до менопаузы. Продолжает падать другой андроген — ДГЭА: у пожилых его медиана вдвое ниже.

Отсюда вывод Вирман, который потом повторяли весь день:

Есть ли у женщин среднего возраста клинический синдром андрогенного дефицита? На сегодня ответ — нет. У нас нет данных об уровне, восполнив который мы лечим симптомы. Тестостерон — это терапия, а не заместительная гормональная терапия. По крайней мере с теми данными, что есть сегодня.

Маргарет Вирман, эндокринолог, Университет Колорадо

Если дефицита в привычном смысле нет, «поднять до нормы» не может быть целью: лечится симптом препаратом с доказанным на него эффектом. К тому же у женщин большая часть тестостерона превращается в эстрогены — ароматаза активна в мозге, жировой ткани и печени.

Эффект тестостерона на сексуальную функцию в исследованиях не зависел от исходного уровня гормона. А сам уровень у женщин не коррелирует ни с настроением, ни с мышлением, ни с мышечной массой и силой. Вирман оговорилась: это ещё не значит, что терапия не может помочь при этих проблемах.

Анализ на тестостерон у женщин и его норма

Джеймс Саймон посвятил измерению целый доклад, и его вывод жёсткий: стандартный анализ на тестостерон у женщины почти ничего не говорит.

У женщин концентрации тестостерона намного ниже, чем у мужчин, и обычный иммуноанализ на таком уровне ошибается: ему мешают родственные стероиды, метаболиты и лекарства. Надёжный метод — жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией (LC-MS/MS); один новый иммуноанализ недавно приблизился к ней по точности, но это исключение. Свободный тестостерон у женщин определяется только равновесным диализом — и это дорого.

Ориентиры, которые привёл клинический фармаколог FDA Доан Тран: общий тестостерон у взрослых женщин обычно ниже 50 нг/дл (около 1,7 нмоль/л), свободный — ниже 10 пг/мл. Но главное Саймон сформулировал про сам референсный интервал:

Референсный интервал определяется методом, популяцией и возрастом. Он не синоним биологической нормы, не диагностический порог и не цель лечения. Сильнее сказать я не могу.

Джеймс Саймон, Университет Джорджа Вашингтона

Следствия для практики:

• Нет порога тестостерона, который подтверждает или исключает снижение влечения. Женщина с «низким» анализом может не иметь жалоб, женщина с «нормальным» — иметь выраженные.
• Нормы репродуктивного возраста нельзя переносить на менопаузу без отдельной калибровки.
• Время забора имеет значение: тестостерон колеблется в течение суток и по циклу, повышаясь к его середине. Стандартизированного протокола забора для женщин в рутинной практике фактически нет.

Саймон предлагает смотреть на исходный уровень конкретной женщины и его изменение, как в денситометрии. Клинический фармаколог FDA Доан Тран пришёл к той же мысли с позиции регулятора.

Анализ при этом нужен для безопасности. По консенсусу общий тестостерон измеряют до начала лечения, чтобы исключить неожиданно высокий исходный уровень, и повторяют через 3–6 недель, чтобы убедиться, что он не вышел за физиологический женский диапазон. «Я лечу пациентов, а не лабораторные значения», — сказал Саймон в одной из дискуссий.

Что доказано, а что опровергнуто

Опорный документ дня — Глобальный консенсус 2019 года по терапии тестостероном у женщин, поддержанный Международным обществом по менопаузе, Endocrine Society, ISSWSH, Европейским обществом по менопаузе и андропаузе, Американским колледжем акушеров-гинекологов и другими. Его основа — метаанализ плацебо-контролируемых исследований от 12 недель, более 8000 женщин.

Выводы об общем самочувствии и плотности костей получили ту же максимальную оценку, что и вывод о сниженном влечении: это доказанное отсутствие эффекта, а не нехватка данных.

Границы вывода Раджита Патил обозначила отдельно: он касается постменопаузы и не переносится на женщин до менопаузы; ранняя менопауза требует отдельного рассмотрения; речь о снижении влечения, а не о нарушениях возбуждения или оргазма.

Размер эффекта скромный: примерно одно дополнительное удовлетворяющее сексуальное событие в месяц сверх плацебо, плюс улучшение возбуждения, оргазма и снижение дистресса.

Консенсус описывает и рамку применения:

• цель — вернуть уровень в физиологический диапазон женщины до менопаузы и выше его не поднимать;
• эффективность оценивается по ощущениям и функции, а не по анализу;
• улучшение начинается через 4–8 недель, максимум — к 12-й неделе;
• если через шесть месяцев пользы нет, терапию отменяют и ищут другие причины симптомов;
• тестостерон не назначают как единственное лечение: снижение влечения — биопсихосоциальное состояние, и эти факторы выясняют до начала терапии;
• пациентка должна понимать, что лечение назначено вне инструкции и долгосрочных данных мало;
• инъекции и подкожные пеллеты не рекомендуются: они дают уровни выше физиологических и не изучались в рандомизированных исследованиях; аптечное изготовление (компаундинг) — тоже, если есть одобренная альтернатива.

Пластырь сработал, гель провалился — почему

Доан Тран из отдела клинической фармакологии FDA показал данные двух программ, которые агентство рассматривало раньше.

Подбор дозы пластыря во второй фазе выглядел как учебник. 150 мкг в сутки почти не отличались от плацебо, 300 мкг давали пользу, 450 мкг ничего не добавляли сверху. В третью фазу пошла доза 300 мкг, и результат воспроизвёлся в двух исследованиях.

Гель в двух шестимесячных исследованиях третьей фазы не показал значимой разницы с плацебо: в одном 1,5 против 1,3 дня, во втором результат даже перевернулся — 1,0 против 1,3.

Обе программы целились в сходную концентрацию свободного тестостерона. Но пластырь изучали у женщин после хирургической менопаузы, получавших эстроген, а гель — у женщин с естественной менопаузой без эстрогена. Эстроген, особенно в таблетках, повышает глобулин, связывающий половые гормоны, и меняет долю свободного тестостерона. Тран оговорился, что это сравнение разных программ, и назвал вторую возможную причину — высокий плацебо-ответ в исследованиях геля.

Вывод FDA: данных недостаточно, чтобы считать концентрацию тестостерона надёжным маркером эффективности.

Как лечат, когда женского препарата нет

Пелин Батур из Кливлендской клиники показала, как выглядит лечение без женского препарата. Женщине нужна примерно десятая часть мужской дозы, и один рецепт мужского геля растягивается на 10–20 месяцев — врач теряет контроль, если пациентка не придёт на приём. Сама Батур отмеряет дозу мерными ложечками. В мужских гелях есть усилители всасывания, а сами мужские препараты даже между собой не биоэквивалентны.

Батур показала фармакокинетическое исследование: мужской гель у 24 женщин в постменопаузе, кровь каждые два часа. Медиана выглядит ровной и стабильной. Отдельные кривые — нет: у кого-то пик через два часа, у кого-то через десять, у кого-то пика нет вообще.

У аптечного изготовления свои проблемы: проверки находили от нуля до пятикратного превышения заявленной дозы, партии отзывали из-за плесени и насекомых. Батур заказывает такое изготовление за 15 долларов, а знает пациенток, которые платят по 3000 за визит.

Про пеллеты Батур объяснила позицию рекомендаций проще любой таблицы. Если с кремом ошиблись и уровень поднялся выше нужного, крем просто уменьшают. Пеллета работает до девяти месяцев, и если уровень ушёл в суперфизиологический диапазон и женщине от этого плохо, отыграть назад трудно — остаётся поддерживать её, пока действие не закончится.

Сигналы за пределами либидо

Уролог Рэйчел Рубин собрала данные, которые пока не дотягивают до рекомендаций. Андрогенные рецепторы есть в вульве, тазовом дне и мочевом пузыре; есть рандомизированное исследование глазных капель с тестостероном при сухом глазе.

Исследование NIH сравнивало два неодобренных препарата тестостерона с плацебо при боли в суставах у женщин с раком груди. Основную цель оно не достигло, но огрубения голоса, прибавки веса, акне и роста волос не прибавилось, а участницы отмечали улучшение силы, приливов, утомляемости, настроения и стрессового недержания. Это не основная цель исследования, выводы предварительные.

Английская клиника, пролечившая одобренными препаратами больше 40 000 женщин, сообщает об улучшении настроения, энергии, памяти и мочеполовых симптомов и о сигналах снижения потребления опиоидов и антидепрессантов. Это наблюдения без контрольной группы — для гипотез, не для рекомендаций. Рубин сама предупредила: в сексуальной медицине плацебо особенно сильно.

Отдельно Рубин вспомнила статью о жалобе NFLM — not feeling like myself, «я не чувствую себя собой» — и назвала её самой точной формулировкой того, с чем приходят женщины. Тут же она признала, что такую жалобу трудно превратить в конечную точку для FDA.

Безопасность: андрогенные эффекты, сердце, грудь

Этот доклад делала эндокринолог FDA Линда Джаффе, и он был самым сдержанным за день. Коротко: краткосрочные данные в основном успокаивают, долгосрочных почти нет.

Андрогенные эффекты

В программе пластыря около 28% женщин отметили хотя бы один андрогенный эффект: рост волос по мужскому типу, акне или выпадение волос. Выпадение зависело от длительности лечения, и его обратимость не показана. Изменения голоса и увеличение клитора были реже, их обратимость тоже не установлена. Влияние на настроение противоречиво.

Обмен веществ и давление

Таблетированный тестостерон снижает ЛПВП и повышает ЛПНП, поэтому не рекомендуется. Трансдермальные формы на липиды в большинстве работ не влияли, но в досье пластыря у женщин на тестостероне чаще росли триглицериды и давление. Джаффе подчеркнула: средние по группе такие сдвиги у отдельных женщин не видят.

Сердечно-сосудистый риск

По страховым базам Джонса Хопкинса роста инфарктов и инсультов на сроке до трёх лет нет, тромбозов тоже. В британских базах кривые риска ишемической болезни расходились примерно через 6,5 года — дальше риск вдвое выше, хотя большинство женщин в группе тестостерона получали и эстроген.

Рак груди

Здесь данные противоречат друг другу, и докладчик этого не скрывала.

• Больше 50 лет назад тестостерон применяли для паллиативного лечения метастатического рака груди, а в лабораторных исследованиях он усиливает гибель опухолевых клеток. Утром Маргарет Вирман добавила, что при эстроген-позитивном раке андрогены, как считается, подавляют действие эстрогенов, и данные за это «довольно сильные».
• С другой стороны, собственный тестостерон женщины в постменопаузе положительно связан с риском рака груди. Возможные механизмы — прямая стимуляция рецепторов и превращение тестостерона в эстроген прямо в ткани груди.
• В исследовании APHRODITE (женщины без эстрогена, 52 недели) выявили 4 случая рака груди в группах тестостерона и ни одного в группе плацебо.
• В открытом продлении программы пластыря до четырёх лет на почти 1000 женщин — 7 случаев, из них 3 инвазивных, но без группы сравнения.
• В Nurses' Health Study у женщин, принимавших эстроген вместе с тестостероном, риск был в 2,5 раза выше, с приростом около 17% на каждый год приёма.
• В обратную сторону: по базе страховых данных Джонса Хопкинса роста риска не было, а в части анализов риск даже оказался ниже; британская база роста риска рака груди тоже не показала. У таких исследований свои ограничения — например, тестостерон чаще назначают более здоровым пациенткам.

По эндометрию данных почти нет: многие исследования набирали только женщин после удаления матки. В APHRODITE у части женщин с кровотечениями сделали биопсию — гиперплазии и рака не нашли, но для выводов этого мало.

История, в которой ажиотаж погубил препарат

Джеймс Саймон рассказал, как компания BioSante разрабатывала женский гель. С FDA согласовали адаптивный дизайн: по мере того как участницы переносили препарат без инфарктов и рака груди, включали женщин со всё более высоким риском, к третьему году — с тремя и более сердечно-сосудистыми факторами. Через три года комитет по безопасности сигналов не нашёл.

Провал случился на эффективности. Позитивный шум вокруг темы использовали при наборе участниц, плацебо-ответ вырос, и разница с препаратом исчезла. К тому же применили шкалу, не валидированную для тестостерона. Деньги кончились, трёхлетние данные по безопасности так и не опубликованы.

Громкое продвижение метода мешает получить главное для одобрения — доказательство эффективности.

Что FDA требует от будущих исследований

Вторая половина дня была за регулятором: пятеро специалистов FDA объясняли, каким должно быть исследование женского препарата.

Одно исследование — одно показание

Ананди Котак из FDA сформулировала принцип: препарат и показание неразделимы, и набор состояний в одном исследовании не оценить. Уже одобренное у женщин показание узкое: приобретённое генерализованное снижение влечения не менее шести месяцев. Для него в США есть два препарата до менопаузы и один — для женщин в менопаузе младше 65. Для расстройства возбуждения нет ничего.

Если компания захочет доказать пользу для мышц, костей или памяти, это будут отдельные исследования с отдельными конечными точками. И прирост мышечной массы сам по себе FDA не устроит:

Если взять биопсию мышцы и измерить, насколько она выросла, это ничего не скажет мне о том, как это на вас повлияло. Коррелирует ли это с силой? С функцией? И что мы вообще понимаем под функцией?

Ананди Котак, FDA

Контрольная группа обязательна

Марсия Уитакер: для одобрения нужны одновременно весомые доказательства эффективности из контролируемых исследований и превышение пользы над риском. Контрольная группа — требование регламента, чаще всего это плацебо. Второй довод — высокий плацебо-эффект в этой области.

Эффект измеряют словами пациентки

Селена Дэниелс напомнила, что влечение, усталость и настроение не видны в анализе — их можно узнать, только спросив женщину. Поэтому основа — опросники самой пациентки, с доказанной надёжностью и смыслом изменения балла.

Анализ — для безопасности, а не как мерило успеха

Доан Тран: измерять и общий, и свободный тестостерон, свободный — равновесным диализом, метод — масс-спектрометрия. Эстроген в таблетках повышает связывающий глобулин, и при том же общем уровне свободного меньше. Концентрацию собирают для безопасности и анализа «доза — эффект», но не как маркер эффективности.

Широкий диапазон доз

Самое неожиданное предложение Трана: во второй фазе, если позволяет безопасность, исследовать широкий диапазон доз, не ограничиваясь «произвольной верхней границей нормы». Он же предложил проверить, не важнее ли абсолютного уровня прирост от собственной исходной точки женщины.

Это предложение для исследований, а не для практики. Консенсус 2019 года для лечения по-прежнему ставит цель вернуть уровень в физиологический женский диапазон.

Комбинацию изучают как комбинацию

Котак привела мнение экспертов: до менопаузы уместна монотерапия, в менопаузе — комбинация с эстрогеном и прогестагеном. Но если препараты предполагается применять вместе, их нужно вместе и изучать, и исследование должно показать вклад каждого компонента — и в эффективность, и в безопасность.

Каким должно быть исследование безопасности

Линда Джаффе перечислила, чего FDA ждёт от будущих программ:

• размер и длительность, рассчитанные с учётом выбывания участниц и частоты тех событий, которых опасаются, — инфарктов и рака;
• участницы, похожие на тех, кто будет применять препарат: разный возраст начала терапии, хирургическая и естественная менопауза, приём эстрогена и прогестагенов, разный вес (жировая ткань превращает тестостерон в эстроген), разная расовая принадлежность и исходный сердечно-сосудистый риск;
• стандартизированная шкала оценки роста волос и отдельное изучение того, обратимы ли андрогенные эффекты;
• оценка состава тела с помощью DEXA или КТ, чтобы видеть висцеральный жир, а не только вес;
• суточное амбулаторное мониторирование давления — его FDA прямо называет предпочтительным — и расширенные панели сердечно-сосудистых факторов риска;
• длительное наблюдение за риском рака груди и биопсия эндометрия у женщин с сохранённой маткой;
• сравнение монотерапии с комбинацией и отдельные исследования доз — и для эффективности, и для безопасности.

Безопасность, по словам Джаффе, должна отслеживаться на протяжении всей жизни препарата на рынке, а не только до одобрения.

Чего агентство сделать не может

FDA не может одобрить препарат по закрытым данным чужого продукта, в том числе полученным за пределами США. Данные по пластырю и гелю тоже принадлежат компаниям. Разработчикам советовали приходить к регулятору рано и часто. Селена Дэниелс: «Мы не страшный серый волк. Мы хотим, чтобы у вас получилось».

Что из этого следует для России

В России, как и в США, нет зарегистрированных препаратов тестостерона с показанием для женщин. Всё, что назначается, назначается вне инструкции, и решение остаётся за врачом, который берёт на себя ответственность за подбор и контроль.

Из воркшопа для практики вытекает немного, но конкретно:

• одного анализа на тестостерон недостаточно ни для диагноза, ни для решения о лечении — а если анализ нужен для контроля, имеет смысл масс-спектрометрия;
• доказанное показание — снижение полового влечения с дистрессом после менопаузы, когда другие причины исключены;
• при жалобах на усталость, вес, настроение, кости и мышцы тестостерон по сегодняшним данным не помогает, и искать причину нужно в другом месте;
• терапия по консенсусу предполагает контроль уровня тестостерона до лечения и через 3–6 недель и отмену, если через полгода нет эффекта; давление и липиды на воркшопе назвали параметрами, за которыми нужно следить;
• инъекции, пеллеты и препараты неизвестного состава несут риски, которые трудно или невозможно отыграть назад.

Публичный сбор комментариев по итогам воркшопа FDA открыт до 19 октября 2026 года. Решения о регистрации женского препарата в США пока нет, и сроки никто не называл.

Частые вопросы